Estudo mostra papel de proteína redox
na hipertensão arterial
Uma pesquisa do Centro de Processos Redox em
Biomedicina (Redoxoma), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID)
financiado pela FAPESP e sediado no Instituto de Química da Universidade de São
Paulo (IQ-USP), mostrou que a proteína dissulfeto isomerase
A1 (PDIA1) exerce um papel importante na hipertensão arterial.
A hipertensão arterial está
associada à disfunção do endotélio, que é a camada fina de tecido epitelial que
reveste a parede interna de todos os vasos sanguíneos. A disfunção se
caracteriza pelo desequilíbrio na liberação de fatores contráteis e relaxantes
no tecido, com aumento da produção de espécies reativas de oxigênio em
detrimento do óxido nítrico. A principal fonte do radical livre superóxido em
células vasculares é a enzima NADPH oxidase 1 (Nox1), cuja ativação pode ser
regulada por diversos fatores, dentre os quais a proteína A1 (PDIA1).
Os pesquisadores constataram que a PDIA1, ou apenas
PDI, exerce um papel importante na patogênese da hipertensão por meio da
regulação da expressão do gene Nox1 induzida pelo fator de transcrição ATF1 e
pela mobilização de cálcio, o que aumenta o tônus vascular e contribui para a
elevação da pressão arterial. Anteriormente, os autores já haviam identificado
a PDI como uma nova proteína que regula a sinalização da Nox1 em células
musculares lisas vasculares.
Os fatores de transcrição são proteínas que se ligam
a sequências específicas de DNA, chamadas de
“enhancers” ou intensificadores, e ajudam a regular a transcrição do gene.
A transcrição é o processo pelo qual a informação genética é copiada do DNA
para o RNA.
“Mostramos agora como a regulação da PDI acontece em
nível transcricional: ela atua no gene da Nox1, regulando a expressão gênica da
enzima. O bonito desse trabalho é que investigamos a sinalização nas células e
depois testamos o efeito funcional no vaso, em artérias de ratos
espontaneamente hipertensos”, afirma Lucia
Rossetti Lopes,
professora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e líder do estudo
pelo Redoxoma.
A PDIA1 é o protótipo da família das PDIs, que pertence
à superfamília da tiorredoxina. É uma proteína essencial para a sobrevivência
das células humanas, com importantes funções fisiológicas. A PDI participa da
sinalização e da homeostase redox. Sua função clássica é catalisar a inserção
de pontes dissulfeto em proteínas nascentes no retículo endoplasmático,
garantindo seu enovelamento correto.
A relação entre a PDI e a produção de oxidantes passa
pela NADPH oxidase (Nox), uma família de enzimas que catalisa a redução do
oxigênio molecular gerando o ânion radical superóxido, que, por sua vez,
participa da geração de outros oxidantes. Na vasculatura humana, vários membros
da família Nox controlam funções fisiológicas, como crescimento, migração e
modificações na matriz extracelular em células musculares lisas vasculares.
Os detalhes do trabalho foram publicados no artigo “Protein disulfide
isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular
dysfunction in hypertension”, no periódico Journal of Hypertension.
·
Resultados
e alvo terapêutico
Comparando células musculares lisas vasculares (CMLVs)
de ratos espontaneamente hipertensos com células de ratos Wistar controle, os
pesquisadores constataram que a PDI aumenta a transcrição de Nox1, por meio da
ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico, responsável pela
sinalização, proliferação, migração e contração celular.
A PDI também promove o transporte do fator de
transcrição ATF1 para o núcleo das células. Ao investigar a região do gene da
Nox1 com a qual o ATF1 se associa, descobriram que ele se liga aos
intensificadores.
Eles também mostraram pela primeira vez que a
sulfenilação da PDI por peróxido de hidrogênio contribui para a ativação do
receptor do fator de crescimento epidérmico na hipertensão. A sulfenilação da
PDI foi maior em células de ratos espontaneamente hipertensos do que em animais
controle, sugerindo maior oxidação de PDI na pressão alta.
No artigo, os pesquisadores mostram a correlação clara
entre o aumento da expressão de Nox1, da PDI e da pressão arterial. “É por isso
que acho que tem algum potencial terapêutico. Atualmente, os principais
medicamentos que a gente utiliza para tratar a hipertensão arterial são os
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), que inibem a formação de
angiotensina II, um dos principais ativadores da Nox1. Os inibidores da ECA
indicam que o mecanismo que revelamos pode realmente ser um alvo terapêutico”,
destaca Lopes.
A grande questão, segundo a pesquisadora, seria
descobrir uma nova classe de fármacos com maior especificidade e, portanto,
menos efeitos colaterais. “Teríamos que procurar inibidores que pudessem inibir
a via da angiotensina II downstream do receptor AT1, que fossem mais
específicos. A PDI poderia oferecer um caminho para isso”, pontua.
¨
Hipertensão
arterial pulmonar: tratamento inédito é aprovado pela Anvisa
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)
aprovou na segunda-feira (16) um tratamento inédito para adultos com hipertensão
arterial pulmonar, uma doença rara e progressiva caracterizada pela
pressão alta nas artérias do pulmão. O medicamento, chamado Winrevair
(sotatercepte), foi desenvolvido pela farmacêutica MSD.
O novo tratamento tem como objetivo aumentar a
capacidade de exercícios e locomoção dos pacientes, melhorar a Classe Funcional
[índice de gravidade da doença] da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a
doença, e reduzir o risco de complicações.
A droga é o primeiro inibidor de sinalização de
activina aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration), órgão regulador
dos Estados Unidos para a hipertensão arterial pulmonar, representando uma nova
classe de terapia que funciona melhorando o equilíbrio entre a sinalização pró
e antiproliferativa para regular a proliferação de células vasculares
subjacentes à doença. O medicamento já recebeu a Designação de Terapia
Inovadora do FDA.
A hipertensão arterial pulmonar costuma levar à falta
de ar, até mesmo para exercícios leves, além de tontura e fadiga. A doença pode
ter diferentes causas, incluindo a insuficiência
cardíaca,
doenças crônicas que formam coágulos de sangue, e distúrbios pulmonares ou
baixos níveis de oxigênio no sangue, de acordo com o Manual MSD.
“A hipertensão arterial pulmonar é uma doença
debilitante e progressiva, com alto índice de mortalidade e morbidade, muitas
vezes incapacitando o paciente de realizar tarefas cotidianas e simples, como
subir uma escada”, comenta Márcia Datz Abadi, diretora médica da MSD Brasil, em
comunicado à imprensa.
“A aprovação de
Winrevair (sotatercepte) no Brasil é um marco importante para a área de saúde
do país, e reforça o nosso compromisso em desenvolver tratamentos inovadores
que possam melhorar a qualidade de vida de pessoas que sofrem com doenças
raras”, completa.
A aprovação do tratamento foi baseada nos resultados
do estudo clínico de
Fase 3 “STELLAR”,
que comparou o Winrevair ao placebo, ambos em combinação com terapias de base
em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar.
De acordo com o estudo, adicionar o novo medicamento à
terapia de base aumentou em 41 metros a distância percorrida pelos pacientes ao
realizar o Teste de Caminhada de Seis Minutos, utilizado na avaliação de
doenças pulmonares e cardiovasculares. Além disso, o
tratamento reduziu o risco de morte e de piora clínica pela doença em 84%,
quando comparado à terapia de base isolada.
Em novembro, a MSD anunciou globalmente os resultados
positivos de outro estudo clínico relacionado ao Winrevair, projetado para
avaliar se a adição do medicamento ao tratamento base da hipertensão arterial
pulmonar poderia reduzir o risco de morte, transplante pulmonar ou
hospitalizações para pacientes vivendo com a doença em estágio avançado. O
trabalho apresentou resultados positivos e se tornou o primeiro estudo
relacionado à doença a ter uma conclusão antecipada do FDA.
O medicamento é administrado uma vez a cada três
semanas por injeção subcutânea e pode ser administrado por pacientes e
cuidadores, após treinamento e acompanhamento de um profissional de saúde.
Fonte: CNN Brasil
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