Palavra de Sá

Genes no sangue podem indicar grau de depressão no futuro, aponta estudo

Neurônios e glóbulos brancos são células muito diferentes em formato, função e até mesmo em sua localização no organismo. Mas pesquisadores da USP (Universidade de São Paulo) descobriram que, em pessoas com depressão, alguns genes aparecem igualmente desregulados nos dois tipos celulares.

Além de reforçar o caráter sistêmico da depressão, com repercussões que vão além da saúde mental, a descoberta, publicada na revista Scientific Reports, possibilita o desenvolvimento, no futuro, de exames de sangue capazes de identificar o tipo e grau de depressão.

A investigação foi apoiada pela Fapesp por meio de quatro projetos (18/18886-9, 24/21635-9, 23/07806-2 e 23/06086-6).

“Mapeamos essa rede de genes que dá a dinâmica de interação entre os sistemas imunológico e nervoso. A depressão é um fenômeno sistêmico, ou seja, que se espalha pelo corpo inteiro. E o sistema imune é um dos sistemas que descentralizam essa condição, espalhando-a para além do sistema nervoso central. Até por isso, não é raro que uma pessoa com depressão possa apresentar outras manifestações, como inflamações cutâneas ou perda de apetite, por exemplo”, afirma Otávio Cabral-Marques, professor da Faculdade de Medicina da USP e coordenador da investigação.

Para chegar a esse mapeamento de genes, os cientistas analisaram os dados de mais de 3 mil amostras de sangue provenientes de bancos públicos dos Estados Unidos, da Alemanha e da França. A partir dos dados, identificaram mudanças na expressão de genes nos glóbulos brancos (células de defesa) de pacientes com transtorno depressivo maior.

Dos 1.383 genes alterados, 73 também são tradicionalmente associados à conexão entre neurônios (sinapse), como transmissão de neurotransmissores e formação de conexões neurais. No caso dos glóbulos brancos, esses genes participam de vias imunológicas e inflamatórias por todo o organismo. Dezoito desses genes permitem distinguir de forma consistente pacientes com depressão de indivíduos sem o transtorno.

Cada indivíduo tem um genoma único com a sequência de todo o material genético do organismo. O que diferencia um neurônio de um leucócito, ou uma célula da pele de uma cardíaca, é a ativação genética, ou seja, os genes que são "ligados" ou "desligados" conforme a função, condição ou ambiente em que aquela célula está inserida.

“É um estudo de ciência de dados que ainda precisa ser confirmado biologicamente, mas ele abre possibilidades interessantes para o desenvolvimento futuro de um painel para identificar genes presentes em células do sistema imune circulantes no sangue e que estão envolvidos com a depressão. Como o sangue é mais acessível que o tecido cerebral, os genes identificados servem como indicadores biológicos da presença e severidade da depressão", conta Anny Silva Adri, que desenvolveu o estudo como parte de sua pesquisa de doutorado.

<><> Uma doença sistêmica

O grupo de pesquisadores tem investigado a relação entre sistema imunológico e neurológico. Em um estudo recente, eles demonstraram em modelo animal o papel de um único gene (PAX-6), presente tanto em neurônios quanto em glóbulos brancos, como preditor de depressão (leia mais em: agencia.fapesp.br/56846).

“O que temos visto nesses estudos é que existe uma conexão muito grande entre o sistema imunológico e neurológico criada por essa rede de genes que estamos investigando. Tudo está muito ligado e a divisão entre esses sistemas é apenas para fins didáticos", avalia Cabral-Marques.

O pesquisador ressalta que a conexão entre inflamação periférica (no sangue) e sintomas centrais (no cérebro) abre caminho para tratamentos que abordem a inflamação para aliviar sintomas depressivos.

O mapeamento de genes mostrou haver uma forte conexão entre a depressão e outras doenças. “A análise sugere que esses mesmos genes estão envolvidos em comorbidades vasculares e inflamatórias comuns à depressão. A depressão não está localizada apenas no cérebro, mas afeta o organismo de forma integrada e molecular”, conta Adri.

Os mesmos genes associados ao transtorno estão ligados a outras doenças, como bipolaridade, psicoses, ansiedade, hipertensão, doenças arteriais e inflamatórias, incluindo psoríase. O mapeamento ainda apontou conexões com manifestações gastrointestinais, disfunção erétil e complicações relacionadas ao coronavírus.

“A inflamação e a desregulação molecular não afetam apenas o cérebro, mas se espalham por diferentes órgãos e sistemas, ampliando o impacto da doença e sugerindo novas abordagens para diagnóstico e tratamento", afirma a pesquisadora.

•        Mulheres têm carga genética mais alta para depressão, conclui pesquisa

Mulheres carregam uma carga genética mais significativa para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) do que homens. É o que indica a maior metanálise já feita sobre diferenças na depressão entre os sexos. Conduzido por pesquisadores da Universidade de Queensland, na Austrália, e publicado na Nature Communications em agosto de 2025, o estudo analisou mais de 195 mil casos.

A pesquisa também identificou, pela primeira vez, uma variante genética associada à depressão exclusivamente em homens, localizada no cromossomo X, fornecido pela mulher no momento da concepção. Os autores observaram que as variantes que influenciam o TDM no sexo masculino são um subconjunto daquelas encontradas em mulheres, e que o sexo feminino apresenta uma sobreposição genética maior entre depressão e características como obesidade e síndrome metabólica.

O estudo reforça a importância de análises estratificadas por sexo e sugere que abordagens clínicas futuras, incluindo novos tratamentos, poderão se beneficiar de estratégias que considerem diferenças genéticas específicas entre homens e mulheres. “De forma geral, o estudo confirma que a depressão tem uma influência genética”, afirma o psiquiatra Ricardo Jonathan Feldman, do Einstein Hospital Israelita. “E é poligênica: vários genes podem contribuir para maior ou menor risco de desenvolver o transtorno.”

Mas a genética não determina, sozinha, se uma pessoa terá depressão. “As mulheres têm mais depressão, epidemiologicamente falando”, destaca Feldman. “São vários motivos: além da questão genética apontada pelo estudo, há fatores ambientais, como violência, traumas, desigualdades sociais e salariais, a sobrecarga cotidiana e influências hormonais.”

Segundo estatísticas globais, as mulheres têm quase o dobro de risco de desenvolver depressão em comparação aos homens. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 4% da população mundial vive com depressão — o equivalente a aproximadamente 332 milhões de pessoas —, incluindo 5,7% dos adultos (4,6% entre homens e 6,9% entre mulheres) e 5,9% daqueles com 70 anos ou mais. No Brasil, a Pesquisa Nacional de Saúde de 2019 estimou que 10,2% dos adultos haviam recebido diagnóstico de depressão, com prevalências de 14,7% entre mulheres e 5,1% entre homens.

Em 2017, uma metanálise com dados de 3,6 milhões de participantes em mais de 90 países, publicada no Psychological Bulletin, mostrou que essa diferença começa aos 12 anos, atinge o pico na adolescência — quando meninas podem apresentar até três vezes mais risco de depressão do que meninos — e se mantém estável ao longo da vida adulta. A disparidade aparece em diferentes formas de diagnóstico, culturas e regiões.

<><> Quatro hipóteses sobre diferenças

A pesquisa partiu de um impasse: estudos anteriores chegavam a conclusões opostas sobre o papel da genética na diferença entre homens e mulheres. Alguns sugeriam que a influência era maior em mulheres; outros não viam diferença nenhuma. A falta de consenso motivou a nova metanálise. Segundo os autores, a divergência se deve principalmente ao uso de metodologias distintas, especialmente na definição de casos e na caracterização do fenótipo de TDM, o que altera resultados e dificulta comparações.

O universo analisado incluiu 130.471 casos em mulheres e 64.805 em homens. Os pesquisadores testaram quatro hipóteses principais sobre diferenças genéticas associadas ao TDM: se variantes ligadas ao transtorno atuam com magnitudes distintas; se existem variantes exclusivas em um dos sexos; se o cromossomo X tem papel direto no risco; e se variantes com efeitos em mais de um traço ajudam a explicar essas diferenças.

Os resultados reforçam que a maioria das variantes associadas ao TDM é compartilhada entre os dois sexos, mas não de forma idêntica. As análises identificaram 16 variantes significativas em mulheres e oito em homens, incluindo a variante inédita localizada no cromossomo X — achado que reforça a utilidade de separar as análises por sexo.

Apesar da ampla sobreposição genética, o estudo apontou para uma carga de risco maior em mulheres, sustentada por um conjunto adicional de variantes exclusivas. Essa diferença permaneceu mesmo quando os pesquisadores consideraram o subdiagnóstico masculino, já que homens tendem a falar menos sobre o que sentem e buscar menos ajuda.

Entre as limitações da pesquisa, porém, estão o desequilíbrio amostral entre homens e mulheres; o foco exclusivo em pessoas de ancestralidade europeia; possíveis fatores de confusão na análise de interação genótipo-sexo; e a ausência de procedimentos de controle de qualidade específicos por sexo, que pode ter introduzido vieses técnicos.

<><> Novos alvos de tratamento

Além das diferenças genéticas gerais, o estudo destacou padrões que ajudam a explicar características específicas da depressão em mulheres. As análises revelam correlações genéticas mais fortes entre TDM feminino e traços metabólicos, como índice de massa corporal (IMC) elevado e síndrome metabólica, além de vias biológicas ligadas ao sistema imune e genes associados a condições neurológicas como epilepsia, Huntington e autismo.

Esses vínculos ajudam a entender por que sintomas como ganho de peso, aumento do apetite e hipersonia são mais frequentes nelas. “Esse é o impacto principal do estudo, pois pode oferecer novos alvos de tratamento. Por exemplo, se controlarmos melhor a obesidade e a síndrome metabólica, talvez haja um controle melhor da depressão”, aponta o psiquiatra do Einstein.

Nos homens, o padrão é distinto, com maior frequência de raiva, agressividade, comportamentos de risco e uso de substâncias. Isso reflete diferenças biológicas combinadas a fatores ambientais e culturais. Segundo os autores, integrar achados genéticos específicos por sexo à prática clínica pode, no futuro, abrir caminho para estratégias diagnósticas e terapêuticas mais personalizadas contra o TDM, inclusive para o desenvolvimento de tratamentos que atuem em vias biológicas dependentes do sexo.

 

Fonte: Agencia Fapesp/Agencia Einstein