Palavra de Sá

Conheça klotho, a nova proteína que deve virar moda contra o envelhecimento

Os animais tratados viveram entre 15% e 20% a mais, com melhor massa muscular, maior densidade óssea, menos fibrose e melhor função cognitiva...

Em 1997, o médico e pesquisador japonês Makoto Kuro-o cometeu um erro no laboratório onde realizava seus experimentos. Ele estava tentando criar camundongos com hipertensão quando o material genético que manipulava se inseriu no lugar errado e alterou um gene desconhecido. Os camundongos resultantes envelheceram em uma velocidade impressionante: em apenas dois meses, já apresentavam arteriosclerose, osteoporose, deterioração cognitiva e pele enrugada. O normal é que um camundongo viva quase três anos, mas aqueles animais viveram muito menos.

Após quatro anos investigando o que tinha dado errado, Kuro-o identificou o gene responsável e publicou sua descoberta na Nature. Ele o chamou de klotho, em homenagem a Cloto, uma das três moiras na mitologia grega, responsável por tecer o fio da vida. Ele havia descoberto, por acidente, um dos supressores do envelhecimento mais potentes conhecidos.

A proteína klotho existe em duas versões. Uma está ancorada na membrana das células do rim e do cérebro. A outra é um fragmento que se desprende da membrana, entra na corrente sanguínea e viaja por todo o organismo, atuando como um sinal de saúde sistêmica. O problema é que seus níveis caem de forma constante com a idade, tanto em humanos quanto em todos os primatas já estudados. O interessante é que isso não parece uma coincidência biológica: trata-se de um mecanismo que tem consequências diretas sobre o nosso envelhecimento.

<><> Uma arma muito poderosa contra o envelhecimento

O experimento mais relevante até agora foi publicado em 2025 por uma equipe internacional de pesquisadores do Instituto de Neurociências da Universidade Autônoma de Barcelona, liderada pelo professor Miguel Chillón. Esses cientistas trataram camundongos com terapia gênica com o objetivo de fazer com que suas próprias células produzissem mais klotho. Aos 24 meses (equivalentes a cerca de setenta anos humanos), os resultados eram notáveis: os animais tratados viveram entre 15% e 20% mais, com melhor massa muscular, maior densidade óssea, menos fibrose e melhor função cognitiva.

No hipocampo, a região do cérebro onde reside a memória, o tratamento estimulou a geração de novos neurônios. Um aumento de 20% na vida de camundongos é, na biologia do envelhecimento, um resultado extraordinário. Ter klotho no sangue é importante porque essa proteína atua em vários dos processos mais prejudiciais ligados ao envelhecimento. No rim, ela regula como o organismo lida com o fósforo. De fato, sem klotho, o fósforo se acumula e acelera o desgaste celular.

E, no resto do corpo, ela reduz o estresse oxidativo, freia a inflamação crônica, ativa o FOXO3A (um dos genes de longevidade mais estudados) e inibe a senescência celular — estado em que células envelhecidas deixam de funcionar corretamente, mas não morrem e acabam envenenando lentamente o tecido ao redor. De qualquer forma, o maior desafio é encontrar uma forma de transferir todo esse conhecimento para seres humanos.

Nos camundongos, foram usados vetores virais injetados tanto na veia quanto diretamente no cérebro, uma combinação que, em humanos, envolveria riscos importantes. A alternativa é administrar a proteína diretamente como um fármaco, mas encontrar um sistema que a mantenha estável e a leve de forma eficaz aos seus órgãos-alvo (rim, cérebro, músculos e ossos) ainda é um problema sem solução.

<><> O setor privado se movimenta

Mesmo assim, a indústria biotecnológica da longevidade decidiu não esperar. A startup norte-americana Minicircle, na qual Sam Altman e Peter Thiel investiram, iniciou em outubro de 2025 um ensaio clínico de fase 1 com 24 participantes para testar uma terapia gênica de klotho baseada em plasmídeos: fragmentos de DNA que não se integram ao cromossomo e cujos efeitos duram aproximadamente um ano. Essa terapia não tem aprovação da FDA (Food and Drug Administration), por isso opera por meio de clínicas internacionais.

No entanto, as aplicações buscadas pela indústria vão além do envelhecimento em pessoas saudáveis. A Klotho Neurosciences tem programas em andamento para combater o Alzheimer, a esclerose lateral amiotrófica e doenças cardiovasculares, com ensaios de fase I e II previstos entre 2027 e 2028. Já a BioViva identificou melhorias em testes cognitivos em pacientes com demência tratados com uma terapia gênica combinada de klotho e telomerase. E a empresa Avaí Bio trabalha com células modificadas encapsuladas que superexpressam a proteína. Ela prevê ter os primeiros resultados prontos para a Segunda Conferência Anual sobre Klotho, que ocorrerá em setembro de 2026.

Tudo o que vimos nesta matéria parece muito promissor, mas não se deve ignorar que os dados obtidos até agora vêm de camundongos e que a história da biologia do envelhecimento está cheia de descobertas espetaculares em animais que não se traduziram com o mesmo sucesso para humanos. Além disso, permanecem várias perguntas importantes sem resposta: quais são os efeitos da superexpressão de klotho a longo prazo, se o momento da administração é tão relevante em humanos quanto em roedores e o que acontece com o metabolismo do fósforo e da vitamina D após anos de tratamento.

Ainda assim, pela primeira vez, há ensaios clínicos em andamento, capital privado sendo investido em larga escala e uma conferência anual dedicada exclusivamente a essa proteína. A klotho é, em última análise, uma das armas mais promissoras que a biologia colocou em nossas mãos para lidar com o envelhecimento.

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Pesquisadores da Universidade de Osaka descobriram que uma proteína específica, chamada AP2A1, desempenha um papel central no envelhecimento celular. Quando bloqueada, ela pode ativar mecanismos que retardam o envelhecimento ou podem até reverter seus efeitos.

<><> A proteína que pode retardar o envelhecimento

Durante o envelhecimento, as células do corpo tornam-se maiores e mais inativas — ou seja, não se dividem, nem morrem. Esse processo é conhecido como senescência celular.

Essas células envelhecidas se acumulam no organismo e estão associadas a doenças como osteoporose, enfermidades cardíacas, alguns tipos de câncer e distúrbios neurodegenerativos.

Segundo Pirawan Chantachotikul, pesquisadora da Universidade de Osaka e uma das autoras do estudo publicado na revista Cellular Signalling, “as fibras de estresse nas células senescentes são muito mais espessas do que nas células jovens, sugerindo que as proteínas nessas fibras ajudam a manter seu tamanho e imobilidade”.

A equipe observou que a AP2A1 está presente em maior quantidade nessas células envelhecidas e parece contribuir diretamente para esse "enrijecimento".

<><> Desativar a AP2A1 para “rejuvenescer” as células

Nos experimentos de laboratório, os pesquisadores modularam a expressão da AP2A1 em diferentes tipos de células humanas. Quando essa proteína foi desativada em células envelhecidas, elas voltaram a se dividir e reduziram de tamanho, recuperando características típicas de células jovens.

Em contrapartida, nas células jovens, o aumento da AP2A1 acelerou o processo de envelhecimento.

“A supressão da AP2A1 em células mais velhas reverteu a senescência e promoveu a renovação celular”, explicou Shinji Deguchi, coautor do estudo.

Além disso, a equipe utilizou o composto IU1, uma substância que auxilia na "faxina molecular" ao remover proteínas danificadas. A combinação entre o bloqueio da AP2A1 e a aplicação do IU1 gerou uma redução mensurável nos marcadores de envelhecimento, indicando uma reversão parcial do relógio biológico celular.

<><> Impacto potencial e próximos passos

Embora ainda em fase inicial, os pesquisadores destacam que a descoberta pode transformar a medicina regenerativa. Se os resultados forem confirmados em organismos mais complexos, será possível não apenas prolongar a expectativa de vida, mas também prevenir doenças crônicas antes mesmo do surgimento dos primeiros sintomas.

 

Fonte: Xataka Brasil