Raízes
da esquizofrenia: cientistas buscam desvendar origens
A
esquizofrenia, um transtorno mental complexo que afeta a percepção da
realidade, continua desafiando a ciência na busca por suas causas e mecanismos.
Estudos recentes, conduzidos por pesquisadores de diferentes instituições
internacionais, esclarecem os fatores biológicos envolvidos tanto nos déficits
cognitivos quanto no surgimento dos sintomas psicóticos da condição que acomete
cerca de 0,5% da população mundial. Os trabalhos também visam encontrar vias de
tratamento.
No
Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos, cientistas
identificaram uma mutação genética que compromete a habilidade de pacientes em
atualizar as próprias crenças com base em novas informações — uma dificuldade
muito comum na esquizofrenia. O estudo, publicado na revista Nature
Neuroscience, analisou o gene grin2a, associado ao transtorno.
"Se
esse circuito não funcionar bem, você não consegue integrar informações
rapidamente", afirma Guoping Feng, professor do MIT e um dos autores
principais da pesquisa. "Estamos bastante confiantes de que esse é um dos
mecanismos que contribuem para o comprometimento cognitivo, que é uma parte
importante da patologia da esquizofrenia."
Para o
trabalho, a equipe criou um modelo experimental com camundongos portadores da
mutação e observou dificuldades na tomada de decisões adaptativas. Em testes
comportamentais, os animais apresentaram lentidão para ajustar suas escolhas
diante de mudanças nas recompensas, indicando prejuízos na flexibilidade
cognitiva. Segundo Tingting Zhou, pesquisadora envolvida no estudo, "o que
acontece com pacientes esquizofrênicos é que eles se apegam demais à crença
prévia. Eles não utilizam tantos estímulos atuais para atualizar o que
acreditavam antes, então a nova informação fica distante da realidade."
Carolina
Guedes, psiquiatra e psicoterapeuta integrante da plataforma INKI, detalha que
o gene grin2a é responsável por produzir uma proteína que faz parte de um
receptor no cérebro — o NMDA —, ativado por um mensageiro químico chamado
glutamato. "Esse receptor funciona como uma espécie de portão: quando o
glutamato chega, o portão abre e permite que as células nervosas se comuniquem
entre si. Quando esse gene é mutado, a porta funciona mal, e a comunicação
entre neurônios na região do tálamo mediodorsal fica comprometida. O efeito
prático disso é que a pessoa perde a capacidade de ajustar seu comportamento
quando o ambiente muda."
Os
experimentos da equipe evidenciaram alterações no circuito tálamo-cortical,
especialmente no tálamo mediodorsal nos animais. Ao estimular esse circuito por
optogenética — uma técnica que combina engenharia genética e luz para controlar
a atividade de células específicas —, os cientistas conseguiram reverter
parcialmente os déficits observados, sugerindo um caminho promissor para o
desenvolvimento de novos tratamentos.
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Falha na "limpeza" cerebral
Enquanto
isso, na Universidade de Genebra (Unige), na Suíça, pesquisadores investigaram
os mecanismos que antecedem o surgimento dos sintomas psicóticos, como
alucinações e delírios. O estudo, publicado na revista Biological Psychiatry:
Global Open Science, aponta para o papel do sistema glinfático, responsável
pela eliminação de resíduos do cérebro, como um fator-chave de vulnerabilidade.
A
equipe se concentrou em indivíduos com a síndrome de deleção 22q11.2, condição
genética que eleva significativamente o risco de psicose. Ao analisar dados de
imagem cerebral coletados ao longo de mais de duas décadas, os cientistas
identificaram alterações precoces no sistema de limpeza cerebral, já na
infância.
"Essa
trajetória atípica sugere que uma vulnerabilidade resultante da interação entre
fatores biológicos e ambientais está presente muito antes do início dos
sintomas", explica Alessandro Pascucci, primeiro autor do estudo e
doutorando no departamento de psiquiatria da Unige.
As
descobertas do estudo indicam que a disfunção do sistema glinfático pode levar
ao acúmulo de substâncias tóxicas e a um desequilíbrio entre
neurotransmissores. "A excitação excessiva pode se tornar tóxica para os
neurônios e contribuir para alterações em certas regiões cerebrais
particularmente vulneráveis e envolvidas na psicose, como o hipocampo. Nossos
resultados sugerem uma ligação entre disfunção do sistema glinfático,
mecanismos de neurotoxicidade e psicose", destaca o pesquisador.
O
psiquiatra Fábio Leite, do Hospital Anchieta, detalha que o sistema glinfático
faz a limpeza dessas estruturas, que são tóxicas para o cérebro, protegendo os
neurônios. "A deleção genética pode fazer com que não haja um bom
funcionamento dessa tarefa. Assim, a sujeira cerebral pode ser um fator
irritativo e, junto à inflamação periférica central, ativar algum tipo de
patologia latente, como no caso da esquizofrenia, quadros psicóticos
esquizofrênicos."
Para
Stephan Eliez, professor da Unigue, as descobertas abrem caminho para
estratégias preventivas. "Identificar esses fatores preditivos
modificáveis pode abrir caminho para estratégias que permitam retardar ou mesmo
prevenir um primeiro episódio psicótico."
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Prognóstico positivo
"Nosso
tratamento reabre uma janela crucial para reconfigurar as conexões no cérebro
adulto", frisa o primeiro autor, Marc Dos Santos, professor assistente de
pesquisa em neurociência. "Acredita-se que a falta de plasticidade
cerebral seja um fator chave no desenvolvimento dos sintomas da esquizofrenia.
Reformar as sinapses também pode ser benéfico para outros transtornos mentais,
como a depressão."
Dos
Santos afirma que a equipe ainda não sabe quanto tempo duram os efeitos
terapêuticos, mas planeja estudar esse aspecto em novos experimentos. O grupo
de pesquisa está agora otimizando essa proteína para futuros ensaios clínicos
em pacientes com síndrome de duplicação 16p11.2, que está associada a um risco
dez vezes maior de desenvolver esquizofrenia.
Para
Thiago Taya, neurologista do Hospital Brasília Águas Claras, da Rede Américas,
a descoberta é muito importante, porque pode abrir um novo leque de terapias
mais específicas. "Esse possível novo tratamento deve ser submetido aos
devidos ensaios clínicos para avaliar uma relação de causalidade entre a
medicação e a melhora dos sintomas em pacientes humanos, além de testar um dos
critérios mais importantes, a segurança da medicação."
Segundo
Taya, outro ponto importante é avaliar a praticidade do tratamento. "Uma
aplicação diretamente no líquido cefalorraquidiano ou no tecido cerebral, como
foi feito no estudo, pode trazer efeitos positivos, mas pode não ser fácil para
realizar periodicamente, justamente por se tratar de um procedimento mais
invasivo e com, possivelment,e mais riscos."
"Os
ensaios clínicos teriam uma taxa de sucesso muito maior e os tratamentos
funcionariam muito melhor porque você administraria o novo medicamento
exatamente às pessoas que poderiam responder a ele", sublinha Peter
Penzes, autor correspondente e professor da UN. Segundo ele, o próximo passo
seria desenvolver um biomarcador sanguíneo para identificar um subgrupo de
pacientes que responderia à abordagem
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Esperança para tratamento
As
medicações atuais para pacientes com esquizofrenia tratam questões tais quais
alucinações e delírios, mas não impactam em problemas como desorganização e
disfunção executiva. Agora, um novo estudo da Universidade Northwestern (UN),
nos Estados Unidos, realizado com humanos e ratos, descobriu um biomarcador da
condição que também pode servir como um novo candidato a medicamento para
tratar os sintomas cognitivos do transtorno.
Ao
examinar o líquido cefalorraquidiano de mais de 100 pacientes com esquizofrenia
e de indivíduos saudáveis, os cientistas identificaram uma forma de uma
proteína cerebral chamada Cacna2d1, até então desconhecida e em livre
circulação. O estudo constatou que, para pessoas esquizofrênicas, os níveis
dessa substância são mais baixos, o que resulta em circuitos cerebrais
hiperativos ou hiperexcitados.
Em
seguida, a equipe criou uma versão sintética da proteína, chamada SEAD1, e a
testou em um modelo de camundongo com esquizofrenia genética. Uma única injeção
de SEAD1 no cérebro dos animais corrigiu tanto a atividade anormal dos
circuitos quanto os problemas comportamentais associados ao transtorno. Além
disso, o tratamento não causou efeitos colaterais observáveis.
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Prognóstico positivo
"Nosso
tratamento reabre uma janela crucial para reconfigurar as conexões no cérebro
adulto", frisa o primeiro autor, Marc Dos Santos, professor assistente de
pesquisa em neurociência. "Acredita-se que a falta de plasticidade
cerebral seja um fator chave no desenvolvimento dos sintomas da esquizofrenia.
Reformar as sinapses também pode ser benéfico para outros transtornos mentais,
como a depressão."
Dos
Santos afirma que a equipe ainda não sabe quanto tempo duram os efeitos
terapêuticos, mas planeja estudar esse aspecto em novos experimentos. O grupo
de pesquisa está agora otimizando essa proteína para futuros ensaios clínicos
em pacientes com síndrome de duplicação 16p11.2, que está associada a um risco
dez vezes maior de desenvolver esquizofrenia.
Para
Thiago Taya, neurologista do Hospital Brasília Águas Claras, da Rede Américas,
a descoberta é muito importante, porque pode abrir um novo leque de terapias
mais específicas. "Esse possível novo tratamento deve ser submetido aos
devidos ensaios clínicos para avaliar uma relação de causalidade entre a
medicação e a melhora dos sintomas em pacientes humanos, além de testar um dos
critérios mais importantes, a segurança da medicação."
Segundo
Taya, outro ponto importante é avaliar a praticidade do tratamento. "Uma
aplicação diretamente no líquido cefalorraquidiano ou no tecido cerebral, como
foi feito no estudo, pode trazer efeitos positivos, mas pode não ser fácil para realizar periodicamente,
justamente por se tratar de um procedimento mais invasivo e com, possivelment,e
mais riscos."
"Os
ensaios clínicos teriam uma taxa de sucesso muito maior e os tratamentos
funcionariam muito melhor porque você administraria o novo medicamento
exatamente às pessoas que poderiam responder a ele", sublinha Peter
Penzes, autor correspondente e professor da UN. Segundo ele, o próximo passo
seria desenvolver um biomarcador sanguíneo para identificar um subgrupo de
pacientes que responderia à abordagem. (Isabella Almeida)
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Preconceito resiste - Renata Verna, médica psiquiatra do Hospital Santa Lúcia
"Atualmente,
a esquizofrenia é considerada um transtorno crônico, sem cura definitiva, mas
com possibilidade de remissão significativa. Cerca de 20 a 30% dos pacientes
apresentam boa evolução, com poucos episódios; entre 40 e 50% têm um curso
intermediário, com recaídas; e aproximadamente 20 a 30% evoluem com um quadro
mais grave e persistente. Nesse contexto, o conceito mais importante atualmente
não é o de cura, mas sim o de remissão sintomática, recuperação funcional e
melhora da qualidade de vida. A condição ainda é altamente estigmatizada, o que
leva a atraso no diagnóstico, baixa adesão ao tratamento e isolamento social.
No conceito moderno, ela deve ser entendida como um transtorno
neuropsiquiátrico complexo, envolvendo disfunção dopaminérgica, alterações
estruturais cerebrais e a interação de fatores genéticos e ambientais. Talvez o
mais importante na prática clínica seja que, quanto mais precoce o diagnóstico
e o cuidado, melhor o prognóstico funcional."
Fonte:
Correio Braziiense
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