Palavra de Sá

Estudo mostra como estresse pode levar à produção de glicose no fígado

Uma pesquisa liderada por brasileiros descreveu detalhadamente a morfologia dos nervos no fígado e como eles controlam a produção de glicose em situação de estresse do organismo. Esse processo, conhecido como gliconeogênese hepática, é vital na manutenção da glicemia durante o jejum e em ocasiões de alta demanda energética.

Publicado na revista científica Metabolism, o estudo foi feito em camundongos. Mostrou que, em resposta ao frio, os nervos simpáticos que liberam noradrenalina no fígado ajudaram a aumentar o açúcar no sangue ao ativar o processo de produção de glicose. Essa ativação envolveu moléculas específicas – a proteína CREB e seu ativador CRTC2 –, pouco estudadas nesse contexto.

A noradrenalina (ou norepinefrina) é um neurotransmissor fundamental na rápida resposta do corpo humano a situações de estresse ou perigo, aumentando a frequência cardíaca, a pressão arterial e a liberação de glicose a partir de reservas de energia. Atualmente, na literatura científica, a maior parte dos estudos sobre a regulação da produção de glicose pelo fígado tem como alvo a ação de hormônios do pâncreas e das glândulas adrenais.

A compreensão desses mecanismos é crucial para desvendar os processos fisiológicos desordenados que levam a doenças metabólicas, entre elas diabetes e obesidade. Por isso, os achados da pesquisa podem abrir caminhos para novos estudos focados no tema, especialmente em situações de alterações do sistema nervoso simpático, como a hipertensão e a esteatose (acúmulo de gordura) hepática.

“A originalidade do nosso trabalho foi mostrar que o sistema nervoso central, por meio de nervos simpáticos, pode controlar CREB e ativar de novo a produção hepática de glicose em uma situação de demanda energética. Descrevemos a anatomia da inervação que chega ao fígado usando uma metodologia inédita no Brasil”, explica à Agência FAPESP o professor Luiz Carlos Navegantes, do Departamento de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), autor correspondente do artigo.

Os pesquisadores usaram uma técnica chamada 3DISCO (sigla em inglês para three-dimensional imaging of solvent-cleared organs) – um método histológico que torna as amostras biológicas mais transparentes usando uma série de solventes orgânicos, permitindo assim uma imagem tridimensional com os nervos em destaque.

O trabalho recebeu apoio da FAPESP por meio de um Projeto Temático e de bolsas de mestrado e doutorado (19/05900-6, 19/26583-9 e 21/05848-4) concedidas ao biólogo Henrique Jorge Novaes Morgan, primeiro autor do artigo, que venceu o Prêmio Álvaro Osório de Almeida, concedido pela Sociedade Brasileira de Fisiologia em 2021.

Também participaram do estudo pesquisadores da Universidade de Oxford (Reino Unido), do Instituto Francis Crick (em Londres) e o professor Marc Montminy, do Salk Institute for Biological Studies (Estados Unidos), que “descobriu” CREB e elucidou seu papel como regulador do metabolismo energético, revelando potenciais alvos de medicamentos para resistência à insulina, diabetes e obesidade.

<><> Metodologia sobre o estudo sobre estresse e glicose no fígado

Usando o imunomapeamento em 3D, os cientistas analisaram a distribuição dos nervos simpáticos no fígado dos camundongos, observando-se uma densa inervação composta por fibras nervosas primárias espessas, que se ramificam, mas não alcançam diretamente o hepatócito (célula do fígado).

Para investigar o papel fisiológico da inervação, os animais foram expostos a baixas temperaturas (4°C) por até seis horas. O estresse pelo frio ativou CREB/CRTC2, por meio de um sinal de cálcio (Ca2+), para garantir o fornecimento de glicose para os músculos, ajudando a manter o corpo dos roedores aquecido.

“Dando continuidade aos estudos pioneiros do professor Renato Hélios Migliorini, fundador de nosso laboratório, que na década de 1980 demonstrou que o sistema nervoso era capaz de ativar a gliconeogênese, precisávamos entender o que acontecia em nível molecular. Por isso, analisamos animais dos quais tiramos essa inervação do fígado por meio de dois métodos diferentes – um químico e um cirúrgico – e em camundongos transgênicos sem o CRTC2. Nesses casos, não houve a gliconeogênese em resposta ao frio, ou seja, sem os nervos ou sem o coativador de CREB o roedor não consegue produzir a glicose em situação de estresse. Com esses resultados, estamos acrescentando um novo componente nas pesquisas”, completa Navegantes.

 

¨      Remédio para diabetes pode desacelerar envelhecimento, sugere estudo

Pesquisadores da Academia Chinesa de Ciências descobriram que a metformina, remédio popularmente usado para tratar diabetes tipo 2, pode desacelerar o envelhecimento. A descoberta, realizada em primatas e publicada na quinta-feira (12) na revista Cell, oferece insights sobre o processo de envelhecimento das células e abre espaço para futuras pesquisas para entender se o mesmo benefício é visto em humanos.

A metformina é um medicamento antidiabético oral conhecido pelos seus nomes comerciais, como Glifage, Diaformin, Formet, Glicefor, entre outros. Segundo os pesquisadores, a terapia prolongada com o medicamento produziu benefícios antienvelhecimento, aumentando as habilidades cognitivas, retardando a perda óssea periodontal e promovendo o rejuvenescimento de vários tecidos e órgãos, incluindo fígado, coração, pulmões, intestinos e tecido muscular.

Além disso, segundo o estudo, o efeito protetor da metformina contra o envelhecimento pode ser independente de sua função no controle do açúcar no sangue e na regulação metabólica. De acordo com os pesquisadores, o medicamento atua diretamente nos neurônios, ativando a rede de expressão gênica antioxidante e, assim, retardando o envelhecimento das células.

<><> Como o estudo foi feito?

O estudo utilizou macacos-cinomolgos (Macaca fascicularis) como modelo animal devido às suas semelhanças fisiológicas e funcionais com os humanos. Os pesquisadores utilizaram uma abordagem multidisciplinar, incluindo avaliações fisiológicas, exames de imagem, exames de sangue e análise patológica multitecido e multiômica, para monitorar os macacos machos tratados com metformina por 40 meses.

A pesquisa também utilizou modelos de aprendizado de máquina, um tipo de inteligência artificial, para construir um modelo multidimensional para avaliar o envelhecimento de tecidos e órgãos de primatas. O objetivo foi avaliar com precisão os efeitos sistêmicos da metformina no envelhecimento.

Segundo o estudo, o remédio reduziu os indicadores de idade biológica em primatas, incluindo a idade de metilação do DNA – mecanismo epigenético que, quando estabelecido de forma inadequada, pode levar a uma série de doenças – e idade do transcriptoma (conjunto de RNAs expressos por uma célula). Além disso, o tratamento reduziu a idade das proteínas plasmáticas e dos metabólitos. Em resumo, a metformina reduziu em seis anos – o equivalente a 18 anos humanos – a idade biológica em primatas.

O efeito antienvelhecimento foi particularmente significativo na área do lobo frontal do cérebro e do fígado. Avaliações mostraram que a metformina atrasou significativamente o processo de envelhecimento de várias células neurais no cérebro e hepatócitos no fígado, reduzindo efetivamente a idade biológica dessas células em 5 a 6 anos – 15 a 18 anos em humanos.

Na visão dos pesquisadores, o novo estudo estabelece novos paradigmas e padrões para avaliar a eficácia e a segurança das intervenções no envelhecimento humano, além de representar um avanço importante na busca pela desaceleração do processo de envelhecimento.

 

Fonte: CNN Brasil