O que primeiro sequenciamento completo do 'estranho' cromossomo Y
revela sobre genética dos homens
O cromossomo Y é uma fonte inesgotável de
fascinação (especialmente entre os homens) porque carrega genes que definem a
masculinidade e produzem espermatozoides.
Além disso, ele é pequeno e bastante peculiar;
contém poucos genes e está cheio de DNA "lixo", o que torna a tarefa
de sequenciá-lo desafiadora.
No entanto, novas técnicas de sequenciamento de
"leitura longa" finalmente trouxeram uma sequência confiável que
percorre toda a extensão do cromossomo Y.
O artigo que descreve esse esforço hercúleo foi
publicado na revista científica Nature.
As descobertas oferecem uma base sólida para
investigar o funcionamento dos genes relacionados ao sexo e à produção de
espermatozoides, bem como para explorar a evolução do cromossomo Y e determinar
se, conforme previsto, ele desaparecerá em alguns milhões de anos.
• Indivíduos
do sexo masculino
Há cerca de 60 anos, sabemos que os cromossomos
especializados são responsáveis por determinar o sexo biológico no nascimento
em humanos e outros mamíferos.
As mulheres possuem um par de cromossomos X,
enquanto os homens possuem um único cromossomo X e um cromossomo Y
consideravelmente menor.
O cromossomo Y é o que define o sexo masculino,
pois carrega um gene chamado SRY, que orienta uma cadeia de células para se
desenvolver em um testículo durante a fase embrionária.
Os testículos embrionários produzem hormônios
masculinos, que direcionam o desenvolvimento das características masculinas em
um bebê.
Sem um cromossomo Y e o gene SRY, essa mesma cadeia
de células se desenvolve em um ovário nos embriões XX. Posteriormente, os
hormônios femininos guiam o desenvolvimento das características femininas na
criança.
• Um
depósito de resíduos de DNA
O cromossomo Y é significativamente distinto do X e
dos outros 22 cromossomos presentes no genoma humano. Ele é menor e abriga um
número reduzido de genes (apenas 27, em comparação com os aproximadamente 1.000
do X).
Entre esses genes estão o SRY, alguns genes
essenciais para a produção de espermatozoides e diversos genes que parecem ser
essenciais para a vida, muitos dos quais têm contrapartes no cromossomo X.
Muitos genes do Y (incluindo os genes RBMY e DAZ
relacionados ao esperma) aparecem em múltiplas cópias.
Alguns estão organizados em estruturas de repetição
estranhas, nas quais a sequência é invertida, e ocorrem mutações genéticas que
duplicam ou eliminam genes com frequência.
Além disso, o Y contém diversas sequências de DNA
que aparentemente não contribuem para as características. Esse "DNA
lixo" é composto por sequências altamente repetitivas que derivam de
fragmentos de vírus antigos, genes não funcionais e sequências extremamente
simples com poucas bases que se repetem várias vezes.
Essa última categoria de DNA ocupa grandes trechos
do cromossomo Y que brilham literalmente no escuro; sob o microscópio, eles se
ligam preferencialmente a corantes fluorescentes.
• Por
que o Y é peculiar?
Qual é a razão para a singularidade do cromossomo
Y? A culpa é da evolução.
Temos várias evidências de que, há 150 milhões de
anos, os cromossomos X e Y eram apenas um par de cromossomos normais (ainda o
são em aves e ornitorrincos). Existiam duas cópias, uma de cada progenitor,
como ocorre com todos os cromossomos.
Em seguida, o gene SRY evoluiu (a partir de um gene
antigo com outra função) em um desses dois cromossomos, estabelecendo um novo
proto-Y.
Este proto-Y ficou confinado permanentemente em um
testículo, por definição, e foi sujeito a um grande número de mutações devido à
alta taxa de divisão celular e baixa capacidade de reparação.
O proto-Y degenerou rapidamente, perdendo cerca de
10 genes funcionais a cada milhão de anos, reduzindo o número original de 1.000
para apenas 27.
Uma pequena região "pseudoautossômica" em
uma das extremidades preservou sua forma original e é idêntica ao seu antigo
parceiro, o cromossomo X.
Houve um extenso debate sobre se esse processo de
degradação continua, pois a essa taxa todo o cromossomo Y humano desapareceria
em alguns milhões de anos (como já ocorreu em alguns roedores).
• Sequenciar
o Y foi um verdadeiro desafio
O primeiro esboço do genoma humano foi concluído em
1999. Desde então, os cientistas têm conseguido sequenciar todos os cromossomos
comuns, incluindo o X, com apenas algumas lacunas.
Isso foi feito por meio da técnica de
sequenciamento de leitura curta, que envolve fragmentar o DNA em pequenos
segmentos de cerca de uma centena de bases e, em seguida, reconstituí-los como
um quebra-cabeça.
Contudo, somente recentemente uma nova tecnologia
permitiu o sequenciamento de bases ao longo de moléculas longas de DNA individuais,
gerando sequências longas de milhares de bases.
Essas sequências mais extensas são mais
distinguíveis e, portanto, podem ser montadas com maior facilidade, lidando com
as repetições e estruturas complexas do cromossomo Y.
O cromossomo Y é o último cromossomo humano a ser
sequenciado de ponta a ponta, ou seja, de telômero a telômero.
Mesmo com a tecnologia de leitura longa, a montagem
dos fragmentos de DNA frequentemente apresentou ambiguidades, e os
pesquisadores tiveram que fazer várias tentativas em regiões desafiadoras,
especialmente na área altamente repetitiva.
• Então,
o que aprendemos com o cromossomo Y?
Alerta de spoiler: o cromossomo Y acaba sendo tão
estranho quanto esperávamos após décadas de mapeamento genético e
sequenciamentos anteriores.
Foram encontrados alguns novos genes, mas eles são
cópias adicionais de genes que já se sabia que existiam em múltiplas cópias.
A fronteira da região pseudoautossômica (que é
compartilhada com o X) foi um pouco mais afastada da extremidade do cromossomo
Y. Agora temos um entendimento da estrutura do centrômero (a região do
cromossomo que separa as cópias quando a célula se divide) e obtemos uma
leitura completa da complexa mistura de sequências repetitivas na extremidade
fluorescente do Y.
No entanto, talvez o resultado mais impactante seja
a utilidade dessas descobertas para cientistas ao redor do mundo.
Diversos grupos agora se dedicarão a examinar
minuciosamente os detalhes dos genes do cromossomo Y.
Eles buscarão por sequências que possam controlar a
expressão do SRY e dos genes relacionados ao esperma, investigando se os genes
que possuem contrapartes no cromossomo X mantiveram as mesmas funções ao longo
do tempo ou desenvolveram novas funções.
Outros grupos investigarão de maneira minuciosa as
sequências repetidas para determinar suas origens e entender por que foram
amplificadas.
Muitos pesquisadores também analisarão os
cromossomos Y de homens de diversas partes do mundo para identificar indícios
de degradação ou evolução recente de suas funções.
Estamos entrando em uma nova era para o antigo e
complexo cromossomo Y.
Fonte: Por Jenny Graves, para The Conversation
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